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Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)

Ca. 85% des in der Chemotherapie maligner Tumoren eingesetzten Zytostatikums 5-Fluoruracil (5-FU) wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Liegt jedoch ein genetisch bedingter DPD-Mangel vor, so kann dieser zu einer verzögerten 5-FU-Clearance führen und eine erhebliche Therapie-assoziierte Toxizität zur Folge haben. Bislang wurden verschiedene Mutationen im DPYD-Gen identifiziert, die durch partiellen oder vollständigen Verlust der Enzymaktivität zur Akkumulation toxischer 5-FU-Metabolite führen können.
Da schätzungsweise bis zu 9% der Patienten mit europäischer Herkunft DPD-Varianten mit verminderter Aktivität aufweisen und bei ca. 0, 5% ein vollständiger DPD-Mangel vorliegt, hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) empfohlen, Patienten vor einer FU-haltigen Therapie hinsichtlich ihrer genetischen DPYD-Prädisposition hin zu untersuchen.

Im Rahmen der molekulargenetischen Untersuchung wird das DPYD-Gen auf die vier relevantesten Genvarianten untersucht:
  • DPYD2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; DPD-Exon-14-Skipping; rs3918290)
  • DPYD13 (c.1679T>G; rs55886062)
  • Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798)
  • HaplotypB3 (c.1236G>A; c.1129-5923C>G)

Molekulardiagnostik

Titel
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)
Material
EDTA-Blut
Menge
1 ml
Methode
Loop-mediated isothermal amplification (LAMP, Schleifen-vermittelte isothermale DNA Amplifikation)
Indikation
Risikoabschätzung für 5-Fluoruracil-Verträglichkeit, Toxizitätsabschätzung vor geplanter Chemotherapie mit 5-FU bzw. bei klinischen Zeichen einer einsetzenden Intoxikation (Neutropenie)
Referenzintervall
Wildtyp
Fremdleistung
Nein
Akkreditierung
Ja
  • Präanalytik Besonderheiten Bitte schicken Sie für die Molekulargenetische Untersuchung ein separates EDTA-Röhrchen ein. Nach Gendiagnostikgesetz ist die Einwilligung des Patienten zu dieser Untersuchung erforderlich.
  • Hinweise (allgemein) Es konnte gezeigt werden, dass für die oben genannten Genvarianten, neben weiteren Faktoren, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation vorliegt. Für eine einheitliche Vergleichbarkeit wurden die DPYD-Genotypen gemäß ihrer metabolischen Aktivitäten (Phänotyp) jeweils einem korrelierenden Zahlenwert zwischen 0 - 2 zugeordnet. Diese Klassifizierung ermöglicht es, das Ergebnis der DPYD-Genotypisierung einem DPD-Aktivitätsscore (siehe Tabelle 1) zuzuordnen, wodurch sich eine Dosisempfehlung ableiten lässt (siehe Abbildung 1).

    Ist eine systemische Tumortherapie mit FU-haltiger Arzneimitteln geplant, so sollten die empfohlen Leitlinien zur Diagnostik vor und während FU-haltiger Therapie beachtet werden (siehe Abbildung 1).

    Weitere ausführliche Informationen sind dem Positionspapier „Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur“ zu entnehmen.

    Tabelle 1: Ermittelter DPD-Aktivitätsscore errechnet aus der Summe der beiden schwächsten Allel-Aktivitäten
    (Quelle: Positionspapier „Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur“)


    * Eine sichere Festlegung auf einen Aktivitätsscore von 0,5 ist schwierig und erfordert eine zusätzliche Phänotypisierung.



    Abbildung 1: Flussdiagramm zur Diagnostik vor FU-haltiger Therapie und Therapieempfehlungen
    (Quelle: Positionspapier „Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) -Testung vor Einsatz von 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur“)


    1 Die Empfehlungen zum Aktivitätsscore-gesteuerten Einsatz von Tegafur erfolgen in Analogie zu 5-FU und Capecitabin, ohne eigene Evidenz zu diesem Arzneimittel
    2 falls auch nach letzter Dosisreduktion noch Toxizitäten aufgetreten sind oder ein Therapiebeginn mit voller Dosis erwogen wird.
    3 Drug Monitoring ist nur bei 5-FU sinnvoll  
  • Dateianhang 1 Präanalytik-Broschüre
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